新发现 | 人体免疫细胞具有针对HIV的天然警报系统,依非韦伦也参与了这一过程

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过去30年,HIV的治疗水平有了巨大进步。这种曾经被判处死刑的疾病,如今在世界各地已经成为可控的慢性疾病。


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预期寿命与没有感染艾滋病毒的人大致相同,但患者必须坚持严格的每日抗逆转录病毒治疗,否则病毒将重新被激活。抗逆转录病毒疗法可以防止现有病毒的复制,但不能消除感染。许多正在进行的临床试验正在研究清除HIV感染的可能方法。文章源自www.xlme.cn川渝圈-https://www.xlme.cn/1887.html

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2月4日发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究中,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种潜在的方法,可以根除潜伏在被感染免疫细胞内的HIV。文章源自www.xlme.cn川渝圈-https://www.xlme.cn/1887.html


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在研究人类免疫细胞时,研究人员发现这些细胞有一个天然的报警系统,可以检测特定HIV蛋白的活性。该策略不是根据其外观(大多数免疫疗法的基础)来攻击病毒,而是根据病毒的活动来攻击病毒——病毒存在所必需的至关重要的活动。文章源自www.xlme.cn川渝圈-https://www.xlme.cn/1887.html

HIV几乎是不可能根除的,因为免疫系统无法跟上它异常快速的突变率,不断改变本身的样子以逃避免疫系统的攻击——就像间谍快速改变外表以逃避追捕当身体的免疫细胞学会识别病毒的一种表现形式时,它已经变成了多种新的伪装。文章源自www.xlme.cn川渝圈-https://www.xlme.cn/1887.html


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“当我们发现免疫系统的一个部分能够识别并攻击HIV的核心功能,而不是它看起来像什么,这是非常令人兴奋的,”资深作者、医学助理教授Liang Shan博士说。“打个比方,换衣服或发型不被发现相对容易,但要隐藏跑步是不可能的。这是令人兴奋的,因为它提出了在单个病人身上清除所有休眠病毒的可能性,无论其突变程度如何。对患者来说,即使他们符合治疗方案,没有出现任何症状,接受能够将他们的艾滋病毒阳性状态变为阴性的治疗,将会对他们的生活产生巨大改变。”文章源自www.xlme.cn川渝圈-https://www.xlme.cn/1887.html


该策略依赖于检测病毒复制和传播所需的特定蛋白质(称为HIV蛋白酶)的活性。


研究人员发现,人体免疫细胞中存在一种天然的报警系统,名为CARD8炎性小体,它能识别活跃的艾滋病毒蛋白酶,并触发自毁程序来清除受感染的细胞。不幸的是,HIV可以在细胞中存在很长一段时间而不会触发警报。在细胞内,HIV蛋白酶是不活跃的,潜伏着,因此CARD8炎症小体无法检测到它。


“病毒是聪明的,” Shan说。“正常情况下,HIV蛋白酶在受感染的细胞内没有任何功能。病毒蛋白酶只有在病毒离开感染细胞时才会被激活。在细胞外,没有CARD8可以检测到活性蛋白酶。”

当病毒仍在免疫细胞内时,某些药物会迫使HIV蛋白酶过早地显现。在那里,活跃的HIV蛋白酶触发CARD8炎症小体,破坏了被感染的细胞和伴随它的病毒。

 
“我们发现人体的免疫系统可以识别这一关键的蛋白质功能,而不是病毒通过突变不断改变的蛋白质序列,”Shan说。“HIV蛋白酶不能变异,因为它的功能是完成病毒生命周期所必需的。HIV蛋白酶对病毒的特定作用也是触发CARD8的特定作用。我们的发现表明,我们的免疫系统可以识别病毒的蛋白质功能,并在适当的情况下,使用该信息来杀死感染艾滋病毒的细胞。”
 
一种使HIV蛋白酶活跃的药物叫做依非韦伦。它属于非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。自20世纪90年代以来,NNRTIs已被用于治疗HIV。
Shan说:“我们长期以来一直使用这类药物来阻止HIV将其遗传物质插入新细胞。这是他们的日常工作。但是现在,我们已经了解到它们还有第二项工作——激活感染细胞内的HIV蛋白酶。当我们用这种药物治疗感染HIV的人类T细胞时,蛋白酶在病毒成功离开感染细胞之前就被激活了。这会触发CARD8炎症小体,感染的细胞在数小时内死亡。这是一种潜在的方法来清除我们从未能够完全消灭的病毒。”
 
但是研究人员还发现,依非韦伦和其他NNRTIs不会激活HIV蛋白酶,除非病毒被激活。在接受艾滋病毒治疗的患者中,病毒处于休眠状态。许多寻求治愈艾滋病毒的临床试验都使用一种“shock-and-kill”方法,用一种药物唤醒病毒,然后用多种疗法来攻击它。任何评估NNRTIs或类似药物作为清除HIV感染的潜在方法的临床试验,都需要这种“shock-and-kill”策略。
 
研究人员还表明,CARD8炎症小体可以触发感染世界各地艾滋病毒亚型的人类免疫细胞死亡,这些亚型包括常见的北美、欧洲、非洲和亚洲菌株。

Shan说:“我们希望识别或开发比NNRTIs更能激活HIV蛋白酶的化合物,而且剂量更低。这项研究为开发有潜力消灭潜伏HIV病毒库的新药提供了指导。

原文来自公众号:优艾课堂

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